Desafio de Entrega de Editor
de Genoma Direcionado

A descoberta da tecnologia de edição do genoma CRISPR aumentou muito o potencial para tratar doenças. Contudo, fornecer componentes de edição de genoma com segurança e eficácia provou ser um desafio. A atual falta de programabilidade específica é um fator limitante essencial para dimensionar com sucesso essa tecnologia. Uma variedade de abordagens de entrega, incluindo, entre outras, as descritas abaixo, poderia potencialmente atender à necessidade de atingir tecidos e/ou células afim de levar ao avanço dessas tecnologias para uso clínico. Até o momento, as nanopartículas lipídicas (LNPs) são os sistemas de entrega direcionados não-virais mais bem estudados. Eles são especializados em encapsular ácidos nucleicos e podem ser alterados com ligantes para melhorar a sua especificidade de entrega. Em comparação com outras nanopartículas de polímeros sintéticos, as LNPs têm melhor biocompatibilidade e menores níveis de toxicidade. Atualmente, o fígado é o órgão atingido de forma mais eficiente por terapias baseadas em LNPs. No entanto, devido à baixa eficiência de entrega para células primárias e em experimentos com animais in vivo, a eficiência de edição das LNPs ainda não atende aos requisitos clínicos em tecidos extra-hepáticos. Depois das LNPs, as nanopartículas baseadas em polímeros (PNPs) são os veículos de entrega mais usados. Os PNPs oferecem vários benefícios em relação aos LNPs, pois são mais fáceis de fabricar, podem ser variados facilmente e têm um tempo de circulação melhor. As nanopartículas inorgânicas também estão ganhando popularidade como veículos para maquinarias baseadas em CRISPR, devido à sua capacidade de serem modificadas e à sua eficácia como transportadoras de ácidos nucléicos e pequenas moléculas. Outros veículos de entrega bioinspirados, como os exossomos, sistemas de entrega de drogas lipossomais, transportadores de anticorpos/proteínas, partículas semelhantes a vírus, como os bacteriófagos e os nanobots, mostraram potencial, mas permaneceram amplamente subutilizados no campo da entrega de editor de genoma.

Requisitos da Solução

As soluções devem ser um sistema de distribuição altamente eficiente e programável para fornecer mecanismo de edição de genoma que possa atingir tecidos específicos (células, tipos e/ou órgãos). As soluções devem poder ser programadas para serem distribuídas em pelo menos três células, tipos de tecidos e/ou órgãos distintos e diferentes e possuir capacidade de distribuição e edição que seja pelo menos tão eficiente quanto as mais avançadas técnicas atuais. Uma solução ideal seria simples de fabricar, de baixo custo, escalonável e com um perfil de segurança razoável. As soluções que propõem vírus e sistemas ou partículas semelhantes a um vírus devem ser desenvolvidas no campo de pesquisa e satisfazer os critérios que demonstrem a compreensão total de como o sistema de entrega pode ser modificado para ser programável e possa atingir uma variedade de alvos teciduais diferentes (células, tipos, e/ou órgãos). A solução será avaliada com base em quão bem atende aos critérios.

Soluções programáveis que visam apenas alvos do sistema nervoso central (SNC) devem ser enviadas para a Área-Alvo 2. Soluções que atendem aos requisitos da Área-Alvo 2, mas também são programáveis para atingir um órgão não cerebral, podem ser enviadas para avaliação em ambas as Áreas-Alvo. Contudo, uma única equipe e/ou entidade com uma única solução que cumpra os requisitos de ambas as Áreas-Alvo, será elegível a receber apenas um prêmio. Uma equipe e/ou entidade pode ser elegível a receber múltiplos prêmios por múltiplas soluções enviadas para uma ou ambas as Áreas-Alvo, desde que as soluções sejam qualitativamente diferentes.

Para serem altamente competitivas nesse Desafio, soluções devem:

Soluções deveriam:

Além disso, soluções poderiam:

A barreira hematoencefálica (BHE) é composta por células endoteliais na vasculatura cerebral, bem como células gliais especializadas (astrócitos) que envolvem os vasos sanguíneos no cérebro. O BHE impede que substâncias indesejadas entrem no fluido extracelular do sistema nervoso central. Dada a importância vital da função cerebral, é imperativo que o influxo e efluxo de substâncias biológicas sejam cuidadosamente controlados para o funcionamento adequado do sistema nervoso central. Uma consequência prática do BHE é que ele também bloqueia a absorção de muitos produtos farmacêuticos, incluindo proteínas e ácidos nucleicos. Isso dificulta o desenvolvimento de tratamentos para doenças relacionadas ao cérebro. Dessa forma, uma tecnologia eficaz para fornecer maquinaria de edição de genoma através da barreira hematoencefálica para uma proporção substancial de tipos de células cerebrais clinicamente relevantes, teria amplas implicações para o tratamento de muitas doenças neurogenéticas.

Requisitos da Solução

As soluções para a Área-Alvo 2 devem ser sistemas de entrega não-virais altamente eficientes, capazes de cruzar a BHE para fornecer maquinário de edição de genoma a uma proporção substancial de tipos de células clinicamente relevantes no cérebro.

Para serem altamente competitivas nesse Desafio, soluções devem:

Soluções deveriam também ter essas características desejadas: